诺贝尔奖:人类偷看到了细胞用来修复DNA的工具箱

 admin   2019-05-07 11:46   14594 人阅读  0 条评论

2015年诺贝尔化学奖颁给了阿齐兹·桑贾尔(Aziz Sancar)、托马斯·林达尔(Tomas Lindahl)和保罗·莫德里奇(Paul Modrich),表彰他们发现了细胞如何修复自身DNA的机制。




复制DNA不出bug吗?

人几乎每个细胞里都有DNA,它们编码了人全部的遗传信息。一个细胞里的DNA全长超过2米,但人体有数十亿细胞,所有的DNA加起来可以往返地球和太阳之间250次。这么多DNA,全都是从一开始受精卵里那两米长的DNA复制来的。




所有化学进程都是不精确的,这几十亿次的复制之后早就应该错得没边儿了,何况你的细胞还在每天承受活性分子和辐射带来的损伤。但是我们大部分人都活得还挺好,基因并没有变成一堆乱码。这一神奇的成就是怎么实现的呢?答案是,我们体内有一群蛋白质专门负责看管DNA。它们持续不断地校对基因组,发现损伤就立刻着手修复。2015年的诺贝尔化学奖,表彰的就是发现这一修复机制的人。



匠人修理木桶,看地面上木板的拼合规律,是否想起碱基互补配对?G与C间形成三个氢键,A与T间形成两个氢键?除去破损木板再换上新的,恰与恢复碱基对间的氢键有所相似。日本生物学学术期刊 Genes to Cells 惯用浮世绘风格的封面来比喻细胞生物学模型。


DNA修复三板斧

故事从20世纪60年代开始。当时人们已经知道DNA是生命的基础,想来这个基础肯定要十分结实,不然生命无法诞生。但是托马斯·林达尔在工作中对此产生了怀疑。他把DNA单独提取出来,发现它自己其实没有那么稳定。就凭DNA本身的化学属性,人的基因组每天都应该遭受成千上万的严重损伤,根本活不下去。这意味着,一定有什么别的机制阻挡了DNA的衰败。接下来的几十年里,林达尔找到了“碱基切除修复”:细胞里有一种蛋白质专门寻找一种特定的碱基错误,然后把它从DNA链上切掉,从而修复它。



碱基切除修复示意图


与此同时,阿齐兹·桑贾尔发现了另一种修复现象:细菌遭受大剂量紫外线照射之后本来应该很快死掉,但是接下来用蓝光照射却能让它们“死里逃生”。后续的研究让他发现了“核苷酸切除修复”:不是剪掉单个的碱基,而是把一小段被紫外线损伤的核苷酸都切掉。



核苷酸切除修复示意图。


保罗·莫德里奇发现了第三种修复机制。DNA本来是双链,但在复制的过程中会拆成两条,各自作为模板形成新链。问题是,复制的时候可能会出错,让两边的碱基对不上号,那蛋白质要怎么知道哪条是旧的、哪条是新的,应该把谁改正成谁呢?莫德里奇和同事发现,细胞会对DNA的链进行标记。正常DNA上通常会有修饰基团,但刚刚完成复制的DNA新链还没有这些修饰,蛋白质可以凭此判断哪条是旧的、哪条是新加上的,从而知道该去修谁。此即“DNA错配修复”。



DNA错配修复。


修复事不小,出错不得了

除了这三种机制之外还有许多其他修复机制,它们每天纠正成千上万的错误,让我们能活下去。一旦一个机制出了问题,错误就会快速堆积,大大增加癌症的风险。



当你瘫在床上无所事事的时候,要记得,还有无数DNA层面的小家伙在辛苦奔波,只为了延续你的生命……(起来干活啦你个懒蛋!事实上,许多类型的癌症就依赖于这些机制的失灵——但得是部分失灵。全部机制都完好的话,新的错误就很难产生,癌症就不容易发展;但如果所有机制都坏了,细胞就承受不了错误,会很快死掉。许多癌症药物都是以破坏癌细胞残存修复机制为目标的。因此,2015年诺贝尔化学奖不但增进了我们对细胞的了解,还可能成为许多拯救生命药物的来源。


让我们记住这三个名字

阿齐兹·桑贾尔(Aziz Sancar)


1946年出生于土耳其萨武尔,1977年获伊斯坦布尔大学博士学位,2005年入选美国国家科学院。他是美国北卡罗来纳大学教堂山分校萨拉·格雷厄姆·基南生物化学教授。




保罗·莫德里奇(Paul Modrich)


1946年出生,1973年获斯坦福大学博士学位。他是美国杜克大学詹姆斯·B·杜克生物化学教授,霍华德·休斯医学研究所研究员。




托马斯·林达尔(Tomas Lindahl)


1938年出生于瑞典斯德哥尔摩,1967年获瑞典卡罗琳学院博士学位,他是挪威科学和文学研究院成员,1986年至2005年任英国弗朗西斯·克里克研究所克莱尔霍实验室主管。




让我们记住这三个名字,和他们所做的贡献。


本文来自诺贝尔官方解读



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